Química

4.3 - Influenza - Ciclo de vida del virus de la influenza


Ciclo de vida del virus de la influenza en detalle: activación de HA, liberación del núcleo de RNP y su transporte al núcleo de la célula

La hemaglutinina primaria de 550 aminoácidos se vuelve postraduccional al eliminar Arg 329 en dos cadenas, HA1andHA2, split, que, además de un puente disulfuro covalente, solo están conectados con interacciones no covalentes entre sí y con los otros monómeros HA del trímero HA.

La figura muestra un modelo de cinta del monómero de hemaglutinina (HA1en azul y HA2en verde). El C-terminal de HA1(Thr 328) y el extremo N de HA2(Gly 1) están unidos en la hemaglutinina primaria por el aminoácido Arg 329. Los dos aminoácidos Cys 14 (HA1) y Cys 137 (HA2) que forman el puente disulfuro (amarillo) entre HA1andHA2forma se destacan como un modelo esférico.

Aquí puede obtener un recorrido en 3D de la estructura del monómero HA.

La acidificación del interior del endosoma tras la captación del virus en la célula huésped por endocitosis conduce a cambios estructurales significativos en la hemaglutinina. La estructura tridimensional exacta de la hemaglutinina a pH 4-5 aún no se conoce, pero las siguientes transformaciones parecen haber sido probadas experimentalmente (ver también la figura siguiente):

  1. La región N-terminal hidrófoba de HA previamente dirigida al interior del trímero de HA2se gira hacia afuera.
  2. Extensos cambios conformacionales en la región de la raíz de HA1causar un estiramiento significativo de toda la molécula. El puente disulfuro entre HA1andHA2se vuelve sensible a la escisión reductora o proteolítica.
  3. Los cambios conformacionales en el encabezado globular de HA1puede conducir a la pérdida del contacto vinculante con el HA1-Monómeros en la zona de la cabeza del trímero HA. En el caso de una ruptura posterior adicional en el puente disulfuro entre HA1andHA2esta sería la disociación de la HA1-Las cadenas significan.

Aún no se comprende completamente qué causa la ruptura del virus y la membrana del endosoma. La opción preferida es que el HA hidrófobo N-terminal2-Regiones con las de los trímeros HA vecinos con formación de HA o HA más grandes2-Asociados complejos. Las importantes propiedades hidrófobas y de penetración de la membrana de estos complejos podrían desestabilizar la estructura de la membrana lo suficiente como para provocar la ruptura de las membranas.

Esto puede deberse a la separación del HA mucho menos hidrófobo1Cadena escindiendo el puente disulfuro a HA2necesario. Esto también explicaría por qué la escisión postraduccional de la hemaglutinina primaria en las subunidades HA1andHA2no para el acoplamiento del virus a la célula huésped y la subsecuente endocitosis, sino para la liberación de la RNP1)Los núcleos de los endosomas son esenciales. En este contexto, la escisión postraduccional de la hemaglutinina primaria también juega un papel importante con respecto a los órganos diana de los virus de la influenza y el desarrollo de virus de la influenza particularmente agresivos (ver también virus asesinos y órganos diana).

Una vez que se ha roto el endosoma y la membrana del virus, la envoltura de la proteína M1 se separa por completo del núcleo de RNP. Este proceso también se debe a un cambio conformacional inducido por ácido, pero esta vez desde M1. Puede tener lugar un flujo de protones a través de la membrana del virus a través de las proteínas del canal de protones M2 viral transmembrana incluso antes de que se rompa la membrana del virus. Esto sugiere que los cambios conformacionales de M1 también juegan un papel en la disolución de la membrana del virus al perder las propiedades de unión a la membrana de M1. Esta suposición está respaldada por la estructura cristalina de M1 determinada a pH 4, que no tiene ningún dominio expuesto con una superficie hidrófoba que parezca adecuado para el almacenamiento en una bicapa lipídica (ver sección "Estructura del virus de la influenza").

Finalmente, los núcleos de RNP intactos se liberan en el citoplasma. Desde allí son transportados al núcleo celular mediante transporte activo. Las secuencias señal que activan las proteínas de transporte correspondientes en la membrana nuclear son transportadas por la proteína NP de la nucleocápside. Una vez en el núcleo, los núcleos de RNP se disocian en sus partes constituyentes, las diversas hebras de ARN viral y las proteínas virales del núcleo de RNP, que luego están disponibles para los procesos posteriores de replicación del genoma viral y la producción de nuevas proteínas virales.

Todo el proceso de liberación de los núcleos RNP de los endosomas, la migración del núcleo RNP al núcleo celular y la disociación del núcleo RNP se ilustran una vez más en la siguiente película:

Literatura

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